Epigenética: sus mecanismos

El término epigenética fue acuñado por Conrad Hal Waddington en 1942, el prefijo “epi”, viene del griego que significa encima, fuera o alrededor, de tal manera, que la epigenética se refiere al estudio de fenómenos adicionales a la genética. Waddington la definió, en un sentido amplio, como el estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin cambio en la secuencia de nucleótidos. De hecho, desarrolló el concepto del “paisaje epigenético”, que se visualiza como cimas y valles que representan regiones con alta y baja concentración de marcas epigenéticas, respectivamente. El paisaje epigenético describe las opciones que una célula en un embrión sigue en puntos clave del desarrollo, y se dirige hacia un punto u otro por acción de factores inductores embrionarios¹.

De todas las definiciones, a mí la que me resulta más sencilla de comprender es la que se atribuye a Manel Esteller y que dice "El genoma son palabras y el epigenoma es lo que determina cuáles van en negrita, cuáles en mayúscula, dónde va el punto y coma, etc. Es, por tanto, aquello que finalmente da sentido a las palabras".

Como ya vimos en una entrada anterior, los principales mecanismos implicados en la regulación epigenética son la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas (incluyendo metilaciones, acetilaciones...) y los ARN no codificantes (sean estos microARNs o ARNs largos). De manera muy resumida dado que podremos ir profundizando en las siguientes entradas, veamos los efectos de cada uno de estos mecanismos:

* Metilación del ADN: la adición de grupos metilo o metilación a las citosinas que anteceden a una guanina (dinucleótidos CpG) implica que ese gen se apague, no se transcriba.

* Modificaciones de histonas: las histonas están sometidas a distintas modificaciones, incluyendo la acetilación, fosforilación, metilación, ubiquitinación, sumoilación (proceso similar a la ubiquitinación) y ADP-ribosilación. La acetilación conlleva que la cromatina tenga una conformación abierta y, por tanto, los factores de transcripción pueden unirse y el gen expresarse, mientras que si las histonas están desacetiladas, la cromatina presentará una conformación cerrada y no podrá expresarse ese gen. A diferencia de la acetilación, el efecto que produce la metilación no es general, sino que, en función de la lisina que se metile, se produce transcripción o inhibición, así que lo veremos con más detalle.

* ARN no codificante: en esta entrada hablábamos de la existencia de ADN no codificante, antes considerado como ADN basura. Los años y las investigaciones han mostrado que ese ADN no codificante genera los ARN no codificantes que intervienen a nivel transcripcional y post-transcripcional en el silenciamiento de otros genes en el núcleo.

Vamos a ir profundizando poco a poco en cada mecanismo en las siguientes entradas.

¹Waddington, C. H. The strategy of genes: a discussion of some aspects of theoretical biology. Londres: Allen & Unwin, 1957