Epigenética: Metilación del ADN

El proceso de metilación del ADN es una reacción reversible catalizada por las ADN metiltransferasas, enzimas que transfieren metilos (CH₃) a los residuos de citosina a nivel de los dinucleótidos 5′-CG-3′, también denominados dinucleótidos CpG (caracterizado porque a un nucleótido de citosina le sigue un nucleótido de guanina, enlazados por un fosfato).

Como ya vimos, la secuencia de nuestro ADN está constituida por cuatro letras o nucleótidos. Éstos están formados por un azúcar (la desoxirribosa), una base nitrogenada (que puede ser adenina, A, timina, T, citosina, C, o guanina, G) y un grupo fosfato que actúa como enganche al siguiente nucleótido. Las distintas combinaciones de nucleótidos de adenina, timina, citosina y guanina conforman el código genético de nuestras células. Dicho código genético es transcrito a ARN mensajero, que a su vez será traducido a proteínas. 

Y, ¿qué ocurre cuando la citosina se metila? En el genoma normal, la metilación del ADN ocurre en secuencias repetidas y en sitios de secuencias de inserción virales y transposones. De esta forma, se mantiene estable el genoma y se evitan inestabilidades cromosómicas propias de una célula tumoral. De hecho, la metilación del ADN es fundamental para señalar qué genes deben encenderse o apagarse de manera definitiva en momentos específicos del desarrollo, o para procesos como la inactivación del cromosoma X en la mujeres, la impronta...

¿Cómo es ese encendido y apagado de los genes? Para que se produzca la transcripción es necesario que la hebra de ADN sea accesible a los factores de transcripción. Si las citosinas de la región promotora están metiladas complejos multiproteicos constituídos por las proteínas de unión al ADN metilado, como la MeCP₂, se unen a esas secuencias, bloqueando el acceso a los factores de transcripción al ocupar su espacio. Además, atraen a otras proteínas que reprimirían la expresión génica. Por ejemplo, estos complejos se unen a HDACs (desacetilasas de histonas) que eliminarían la acetilación de las histonas próximas, compactando el ADN y reprimiendo su transcripción a ARN. Al no haberse podido unir los factores de tanscripción, el gen no se expresará y la proteína que codifica no se producirá. Esto será cierto sólo si estamos hablando de la metilación en la región promotora (la que regula el inicio de la transcripción). Sin embargo, si la metilación sucede en secuencias localizadas ya en el interior de los genes (intragénicas), normalmente ocurre lo contrario, un incremento de la expresión de dicho gen.

¿Y quién se encarga de metilar el ADN? Ya hemos comentado que son las ADN metil tranferasas. En concreto, DNMT1, DNMT3a y DNMT3b. DNMT1 se encarga de la metilación de mantenimiento al reconocer, durante la división celular, una nueva hebra hemimetilada (metilada sólo una hebra del ADN, la molde) y proceder a su completa metilación. DNMT3a y 3b se encargan de la metilación de novo, es decir, de metilar CpG que no estaban metiladas previamente en genes concretos para silenciarlos en momentos determinados de la función celular.

Recientemente también está despertando gran interés la regulación por hidroximetilación del ADN. Este proceso se lleva a cabo por enzimas TET, que reconocen ciertas citosinas anteriormente metiladas y las oxidan, lo que causa el paso de la 5-metilcitosina a 5-hidroximetilcitosina. Parece que los genes hidroximetilados se asocian a un aumento de la transcripción. De hecho, la oxidación de la 5mC podría ser un estadío intermedio puesto que las 5hmC acaban perdiendo el grupo metilo. 

Tendremos que prestar atención a este nuevo nivel de regulación de la expresión del ADN.