Las variantes en los genes, ¿todas causan enfermedad?

De la misma manera que es posible encontrarnos con alteraciones a nivel de los cromosomas, también pueden ocurrir cambios a nivel de la secuencia de ADN. Clásicamente a estos pequeños cambios se les llamaba mutación y se consideraban que eran causa de enfermedad. Pero, con el tiempo, hemos ido viendo que eso no es así, que las variantes (nombre actualmente aceptado) no tienen por qué ser siempre patogénicas o causa de enfermedad.

Pero empecemos por el principio. A diferencia de lo que ocurría a nivel de los cromosomas, que los cambios afectaban a una porción grande de material genético, las variantes puntuales son cambios en un solo nucleótido o en un número reducido de nucleótidos. Se podría comparar con el hecho de cambiar una única letra o unas pocas en una frase completa. 

Si ese cambio lo heredamos de nuestros progenitores se considerará variante heredada, y si ocurre en el individuo sin que haya un progenitor con la misma alteración, se conoce como variante de novo.

Las variantes pueden clasificarse de muchas formas en función de diferentes aspectos. Las realmente transcendentes para la descendencia son las que están presentes u ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides), dado que estas células son las encargadas de dar origen a un nuevo ser y si portan una alteración, todas las células del nuevo individuo la presentarán.

Por otra parte, las variantes somáticas son las que ocurren en células de un determinado tejido de un individuo.

Respecto al efecto de estas variantes sobre la salud de las personas, dependerá de dónde ocurran (ADN codificante o no codificante), de si alteran o no la función esencial de las proteínas o de los procesos normales de lectura, transcripción y traducción de las proteínas, de si afectan a regiones reguladoras del genoma, del tipo de herencia... De hecho, en el año 2015, el colegio americano de genética y genómica médica y la asociación de patología molecular publicaron un consenso que recogía las recomendaciones para la interpretación de las variantes en la secuencia de ADN, clasificándolas en cinco grupos: variantes benignas, variantes probablemente benignas, variantes de significado incierto, variantes probablemente patogénicas y variantes patogénicas.

En función del origen que las causa, al gual que ocurría en los cromosomas, podemos encontrarnos con sustituciones, inserciones, deleciones, inversiones... Explicado muy clarito en este vídeo de Lluis Montoliú:

Por otra parte, cuando las variantes ocurren en la región codificante de un gen, y teniendo en cuenta sus implicaciones a nivel de la proteína (recordad que las características del código genético), podemos clasificarlas en:

1. Variantes silenciosas (silence): En este tipo de alteración hay un cambio en una de las bases del ADN de forma que el triplete de nucleótidos se modifica, pero sigue codificando para el mismo aminoácido. Esto es así porque el código genético tiene cierto margen de seguridad y para cada aminoácido hay varias combinaciones de tripletes que lo determinan.

Por ejemplo, los tripletes CAT y CAG determinan que en esta posición de la proteína se sitúe una glutamina (Gln). Así, si se produce por error este cambio, será un cambio silente, porque el aminoácido codificado por ambos tripletes es el mismo, la glutamina.

2. Missense mutation: En este tipo de variante hay un cambio en una de las bases del ADN de forma que el triplete codifica para un aminoácido diferente del que debería, es decir, en esa posición de la proteína habrá un aminoácido incorrecto, lo que puede alterar más o menos la función de la proteína dependiendo de su localización e importancia.

3. Nonsense mutation: se produce un cambio en una de las bases del ADN de forma que el nuevo triplete que se forma determina la señal de fin de la cadena de aminoácidos. Esto es, se trunca la proteína, no se continúa formando a partir de ahí. Según dónde quede truncada la proteína será capaz de preservar algo de función o no.

4. Cambio de marco de lectura (Frameshift mutation): ocurre por inserción o pérdida de pares de bases. Para la decodificación, las bases se leen de tres en tres, esto es, cada tres bases determinan un aminoácido. Si el numero de bases que se insertan o deleciones no es múltiplo de tres, se cambia el marco o pauta de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocarán aminoácidos erróneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP (o triplete de parada) prematuro. Las inserciones, duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de variantes.